Genetyczne polimorfizmy i choroby

Doniesienia o związku wariantów allelicznych z powszechnymi chorobami wkrótce przyspieszą, napędzane przez bliźniacze silniki sekwencjonowania genomowego i odkrycia polimorfizmów. Trzy raporty w czasopiśmie – Hershey i in. (Wydanie z 11 grudnia), Iacoviello i in. (Wydanie z 8 stycznia), 2 oraz Kuivenhoven i in. (Wydanie z 8 stycznia) 3 – opisz takie skojarzenia i towarzyszące im redakcje4. Zbadaj kwestie użyteczności klinicznej i wiarygodności biologicznej. Zanim jednak zajmiemy się tymi sprawami, musimy najpierw przekonać samych siebie, że domniemane skojarzenia są prawdziwe. Poruszamy dwie kwestie, które powinny promować ostrożność.
Pierwszy dotyczy domieszki ludności, która może powodować artefaktalne powiązanie, jeśli badanie obejmuje genetycznie odrębne subpopulacje, z których jedna przypadkowo wykazuje wyższą częstotliwość choroby i warianty alleliczne. Kontrowersyjne powiązanie allelu A1 receptora dopaminy D2 z alkoholizmem stanowi klasyczny przykład6. Początkowo odnotowano silne powiązanie. Dalsze badania nie wykazały jednak powiązania i ujawniły, że częstotliwość występowania allelu A1 różni się znacznie w zależności od grupy etnicznej. Tak więc zaobserwowane powiązanie najprawdopodobniej tłumaczy się różnicami w wkładach subpopulacji do grup pacjentów i kontroli, a nie efektem fizjologicznym wariantu genetycznego.
Uwzględnienie pochodzenia etnicznego podmiotów i wykorzystanie wielu niezależnych populacji może pomóc w uniknięciu tego problemu. Najbardziej przekonujące testy obejmują jednak kontrole oparte na rodzinie, takie jak test nierównowagi transmisji. W tym teście, jeśli dany allel przyczynia się do choroby, wówczas prawdopodobieństwo, że osoba dotknięta odziedziczy allel od heterozygotycznego rodzica, powinno być różne. oczekiwany stosunek mendelianu 50:50; związek neutralnego polimorfizmu z powodu domieszki nie wykazuje takiego odchylenia. Każde skojarzenie, które nie jest potwierdzone przez test braku równowagi transmisji, należy traktować jako tymczasowy, oczekujący alternatywny dowód na istnienie związku przyczynowego.
Drugim powodem do niepokoju jest testowanie wielu hipotez, pogarszane przez stronniczość publikacji. Autorzy, którzy testują pojedynczy wariant genetyczny dla związku z jednym fenotypowym podstawowym progiem statystycznym dla istotności dla pojedynczej hipotezy. Ale wiele laboratoriów poszukuje skojarzeń za pomocą różnych wariantów. Każdy test reprezentuje niezależną hipotezę, ale tylko pozytywne wyniki są zgłaszane, co prowadzi do przecenienia znaczenia jakichkolwiek pozytywnych skojarzeń. Problem ten wkrótce pojawi się na szeroką skalę, ponieważ wysokie przeszukiwanie poszukiwań wariantów genetycznych8 daje tysiące polimorfizmów, z których każdy najprawdopodobniej zostanie zbadany pod kątem związków z wieloma fenotypami. Korekta statystyczna dla wielu testów jest możliwa, ale entuzjazm dla powszechnego zastosowania takich progów może być ograniczony przez wynikającą z tego utratę mocy statystycznej. Kluczowe znaczenie będzie mieć równowaga między tymi dwoma konkurującymi siłami.
David Altshuler, MD, Ph.D.
Leonid Kruglyak, Ph.D.
Eric Lander, Ph.D.
Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, MA 02139
8 Referencje1 Hershey GKK, Friedrich MF, Esswein LA, Thomas ML, Chatila TA. Związek atopii z mutacją wzmocnienia funkcji w podjednostce . receptora interleukiny-4. N Engl J Med 1997; 337: 1720-1725
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Iacoviello L, Di Castelnuovo A, de Knijff P, i in. Polimorfizmy w genie czynnika krzepnięcia VII i ryzyko zawału mięśnia sercowego. N Engl J Med 1998; 338: 79-85
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Kuivenhoven JA, Jukema JW, Zwinderman AH i in. Rola powszechnego wariantu genu białka przenoszącego ester cholesterolu w postępie miażdżycy tętnic wieńcowych. N Engl J Med 1998; 338: 86-93
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Rosenwasser LJ. Interleukina-4 i genetyka atopii. N Engl J Med 1997; 337: 1766-1767
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Rosenthal N, Schwartz RS. W poszukiwaniu perwersyjnych polimorfizmów. N Engl J Med 1998; 338: 122-124
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
6. Gelernter J, Goldman D, Risch N. Allel A1 w genie receptora dopaminergicznego D2 i alkoholizm: ponowna ocena. JAMA 1993; 269: 1673-1677
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
7. Spielman RS, McGinnis RE, Ewens WJ. Test transmisyjny na nierównowagę sprzężeń: region genowy insuliny i cukrzyca insulinozależna (IDDM). Am J Hum Genet 1993; 52: 506-516
Web of Science MedlineGoogle Scholar
8. Collins FS, Guyer MS, Charkravarti A. Wariacje na temat: katalogowanie zmian sekwencji ludzkiego DNA. Science 1997; 278: 1580-1581
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(64)
[więcej w: Enterolklimakterium, anakinra, cefepim ]
[przypisy: zespół lyncha, zespół mielodysplastyczny, zespół pradera williego ]