Mutacje GLUT1 są przyczyną dyskinezy indukowanej wysiłkiem i wywołują niedokrwistość hemolityczną przez wyciek kationów

Dyskinezy paroksyzmowe są zaburzeniami ruchów epizodycznych, które mogą być dziedziczne lub mają charakter sporadyczny. Patofizjologia leżąca u podstaw tych zaburzeń pozostaje w dużej mierze nieznana, ale może obejmować zaburzoną homeostazę jonów z powodu defektów w kanałach na powierzchni komórki lub w transporterach składników odżywczych. W tym badaniu opisujemy rodzinę z napadową indukowaną wysiłkiem dyskinezy (PED) w ciągu 3 pokoleń. PED towarzyszyła epilepsja, łagodne opóźnienie rozwojowe, obniżone poziomy glukozy w CSF, niedokrwistość hemolityczna z echinocytozą i zmienione stężenia jonów erytrocytów. Stosując podejście z genem kandydującym, zidentyfikowaliśmy przyczynę delecji 4 wysoce konserwowanych aminokwasów (Q282_S285del) w obszarze porów transportera glukozy (GLUT1). Badania czynnościowe w oocytach Xenopus i ludzkich erytrocytach wykazały, że ta mutacja zmniejszała transport glukozy i powodowała wyciek kationów, zmieniający wewnątrzkomórkowe stężenia sodu, potasu i wapnia. Przeanalizowaliśmy 4 dodatkowe rodziny, w których PED łączy się z epilepsją, opóźnieniem rozwojowym lub migreną, ale nie z hemolizą lub echinocytozą i zidentyfikowano 2 dodatkowe mutacje GLUT1 (A275T, G314S), które zmniejszyły transport glukozy, ale nie wpłynęły na przepuszczalność kationów. Łącząc te dane z badaniami obrazowymi mózgu, sugerujemy, że dyskinezy powstają w wyniku wywołanego wysiłkiem niedoboru energii, który może powodować epizodyczną dysfunkcję zwojów podstawy, oraz że hemoliza z echinocytozą może wynikać ze zmian wewnątrzkomórkowych elektrolitów spowodowanych wyciekiem kationów przez mutant GLUT1. Wstęp Dyskinezy paroksyzmowe (PD) charakteryzują się mimowolnymi ruchami wyzwalanymi przez pewne bodźce, takie jak nagły ruch lub długotrwałe ćwiczenia. Są one klasyfikowane jako napadowe dyskinezy kinezygenowe (PKD lub PKC w napadowej choreoatetozie kinezygenowej), napadowe dyskinezy nieinsengenowe (PNKD) i podtypy indukowane wysiłkiem (PED). PKD, najczęstsza postać, zazwyczaj przedstawia się krótko (od sekund do minut) i częste dyskinetyczne ataki wywołane nagłymi ruchami, dobrze reagujące na środki przeciwdrgawkowe, takie jak karbamazepina. Ataki w PNKD trwają od 10 minut do kilku godzin i mogą być wywoływane przez kofeinę, alkohol lub zmęczenie. Odpowiedź na leczenie jest zwykle słaba. Najbardziej skutecznymi środkami są benzodiazepiny, a niektóre korzyści odnotowano dla flunaryzyny i karbamazepiny. PED charakteryzuje się dyskinezami wywołanymi długotrwałym ćwiczeniem trwającym 15. 60 minut. Ataki trwają od 5 minut do 2 godzin i są zwykle ograniczone do ćwiczonych kończyn. Leczenie jest trudne, ale opisano pewne korzystne działania przeciwdrgawkowe. Dyskinezy we wszystkich tych 3 zespołach obejmują różne kombinacje cech dystonicznych, choreatycznych, atetycznych i balistycznych (1). Rzadkie zespoły PD w połączeniu z innymi objawami zostały również opisane, na przykład, napadowa choreoathetoza / spastyczność z ataksją epizodyczną (CSE) (2), łagodne rodzinne drgawki niemowlęce i napadowa choreoathetosis (ICCA) (3) i autosomalna recesywna rola epilepsja z PED i skurcz pisarski (RE-PED-WC) (4). PD mogą występować w postaci dziedzicznej lub sporadycznej / objawowej. W niektórych objawowych przypadkach opisano zmiany we wzgórzu lub zwojach podstawy (5). Chociaż mutacje w genie MR1 zlokalizowanym na chromosomie 2q35 kodującym białko o nieznanej funkcji opisano dla PNKD (6, 7), leżące u jego podstaw patofizjologia PD pozostaje w dużej mierze nieuchwytna. Analogicznie do epilepsji idiopatycznych i innych epizodycznych zaburzeń neurologicznych (8, 9), zakłócenie homeostazy jonowej przez dysfunkcję kanałów lub transporterów może odgrywać rolę patofizjologiczną w PD.
[przypisy: windbot skrypty, zapalenie okostnej objawy, zaburzenia somatyczne ]