zoz pabianice

Pacjenci z innymi wadami GLUT1 charakteryzują się ciężkim opóźnieniem rozwojowym, epilepsją, ataksją i spastycznością (zespół niedoboru GLUT1), przypominającymi łagodniejszy fenotyp indywidualnej IV-1 w rodzinie PED1, ale PD lub objawy hematologiczne nie zostały jeszcze zgłoszone jako część tego zespołu (14). Ponadto, PD nie zostały opisane w innych zaburzeniach prezentujących różne objawy neurologiczne i zdeformowane erytrocyty (tak zwane neuroakantogeny) (34). Stosując te same metody u 5 pacjentów z 3 rodzin z zespołem niedoboru GLUT1 i różnych mutacji SLC2A1, obserwowaliśmy prawidłową morfologię erytrocytów i elektrolity wewnątrzkomórkowe. Wyciek kationów jest zatem unikalny dla mutacji Q282_S285del zidentyfikowanej w rodzinie PED1, w której wszyscy dotknięci członkowie rodziny cierpieli na spójną niedokrwistość hemolityczną z echinocytozą. Ponadto, nasza analiza ujawniła prawidłowy metabolizm energetyczny erytrocytów od pacjentów z PED1 rodziny, potwierdzając hipotezę, że wadliwy transport glukozy nie jest odpowiedzialny za anemię i zmienioną morfologię erytrocytów. Zamiast tego, nasze szczegółowe eksperymenty w oocytach i erytrocytach ujawniły wyraźny wzrost przepuszczalności K +, Na + i Ca2 +, co może wyjaśnić zmieniony czas życia erytrocytów. Erytrocyty ze zwiększonym wyciekiem kationu są podatne na pęcznienie i ostatecznie hemolizują osmotycznie. Mamy hipotezę, że śmierć samobójcza spowodowana Ca2 +. jak zaobserwowano w erytrocytach od pacjentów z rodziny PED1. opóźnia hemolizę poprzez przejściowe kurczenie się komórek, co prowadzi do tworzenia się echinocytów. Ponadto, ekspozycja na fosfatydyloserynę związana z samobójstwem związana z śmiercią działa jak pokarm. sygnał i promuje rozpoznawanie i pochłanianie umierających erytrocytów przez makrofagi, tym samym oczyszczając komórkę przed jej katastrofalną hemolizą (23). W niniejszej pracy, wyraźna śmierć samobójcza erytrocytów pacjentów spowodowała ich zwiększoną hemolizę (patrz Dodatkowa Figura 2E) ze względu na brak fagocytów in vitro. Hemoliza może również wystąpić in vivo, jeżeli wskaźniki śmierci erytrocytów przekraczają zdolność klirensu układu fagocytarnego. Wady genetyczne wymieniacza anionowego błony erytrocytów (AE1, białko pasma 3) powodują rodzinną niedokrwistość hemolityczną ze stomatocytozą poprzez indukcję patologicznego wycieku kationów AE1 (35, 36). Analogicznie do tego dobrze zdefiniowanego syndromu, nasze odkrycia sugerują, że obserwowany wyciek z kationów GLUT1 odpowiada za nieprawidłowości hematologiczne stwierdzone w rodzinie PED1. Nasze wyniki stanowią więc drugą wadę genetyczną, w której idiopatyczna niedokrwistość hemolityczna ze zmienioną morfologią krwinek czerwonych jest związana z wyciekiem kationów ich błony i stanowi kolejny dowód na zasadność powiązania między tymi dwoma stanami. Na poziomie molekularnym wyciek kationów zmutowanej cząsteczki GLUT1 można wytłumaczyć przez specyficzne położenie delecji aminokwasu 4 .. Mutacja Q282_S285del jest pierwszą zgłoszoną do naszej wiedzy na temat segmentu transbłonowego 7, który prawdopodobnie odgrywa kluczową rolę w poru transportera (21, 22). Co więcej, zakłada się, że usunięte aminokwasy QQLS tworzą szyjkę butelki wewnątrz porów GLUT1 (22). Modelowanie molekularne z wykorzystaniem opublikowanych współrzędnych modelu GLUT1 (22) sugeruje poszerzenie obszaru porów (kanału centralnego) o delecję Q282_S285del, co może wyjaśnić obserwowany przeciek stałego kationu (Supplemental Figure 3). Metody Pacjenci. Wszyscy pacjenci i ich krewni (lub ich prawni przedstawiciele) wyrazili świadomą zgodę na udział w badaniu. Wszystkich dotkniętych i większości dotkniętych chorobą członków rodzin PED1. 5 osobiście przesłuchano i zbadano przez doświadczonych neurologów lub pediatrów; w przypadku niektórych nie dotkniętych chorobą osób historie były opisywane jako niezwyczajne przez krewnych pierwszego stopnia
[podobne: zapalenie przyzębia, zapalenie okostnej objawy, zespół fallota ]